Conocida como una de las ciudades con población más reacia a la Conquista por su población cazadora y guerrera, San Luis Potosí logró ser "pacificado" por los españoles mediante la migración de tlaxcaltecas ya colonizados que ayudaron a cristianizar a los pobladores de la ciudad.
Fue el Capitán Miguel Caldera quien envío a mineros y soldados para explorar las tierras de Cerro de San Pedro, donde encontraron yacimientos de oro y plata, y así, el Capitán Miguel Caldera junto a Juan de Oñate y el virrey Luis de Velasco y Castilla, fundaron la ciudad un 3 de noviembre de 1592, aunque el título de Ciudad fue concedido hasta 1656 por el virrey Francisco Fernández de la Cueva y Enríquez de Cabrera.
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Se le dio el nombre de San Luis Rey en honor a Luis IX Rey de Francia, y al equiparar su riqueza en minerales con las minas del Potosí en Sudamérica, su primer nombre fue San Luis Minas del Potosí.
En el Siglo XVII y XVIII las órdenes religiosas comenzaron a edificar iglesias y otros edificios que siguen en pie en la actualidad, lo que llevó a que en 2010 recibiera la declaratoria de Patrimonio Cultural de la Humanidad por parte de la UNESCO, dentro del Camino Real de Tierra Adentro, que es precisamente aquel que recorría el centro del país para el traslado de minerales.
La zona protegida consta de 1.93 kilómetros cuadrados que albergan 213 inmuebles y monumentos que datan del Siglo XVI al Siglo XX.
De acuerdo al último Censo Nacional de Población y Vivienda del INEGI correspondiente a 2020, San Luis Potosí cuenta con una población de 845 mil 941 habitantes.